Statistieken laten zien dat vervoer per trein vele malen veiliger is dan over de weg. Bij de bouw van de spoorlijn en de keuze van het rollend materieel heeft het aspect veiligheid zwaar mee gewogen. De Betuweroute is qua techniek dan ook hét prototype van de Europese spoorlijn van de 21ste eeuw. Zo zijn de tunnels uitgerust met ingenieuze sprinklerinstallaties die bij een eventuele brand ook het beton koel houden, en met sensoren langs het spoor die automatisch waarschuwen als een trein met een vastgelopen rem rijdt.

De nieuwste Europese standaard
De Betuweroute heeft een voor Nederland nieuw, innovatief beveiligingssysteem: ERTMS/ETCS LEVEL 2. Dit beveiligingssysteem heet voluit European Rail Traffic Managementassistent System/ European Train Control System. Het systeem - de nieuwe Europese standaard - bevindt zich in de infrastructuur, terwijl de machinist de signalen aan boord in de locomotief ontvangt. Er zijn daarom geen seinen meer nodig langs het spoor. De Betuweroute loopt hiermee vooruit op Europese wetgeving en ontwikkelingen. ERTMS/ETCS controleert of de trein een baanvak of sectie (een deel van de spoorlijn van één tot anderhalve kilometer lang) mag inrijden. Bijvoorbeeld omdat er zich al een andere trein in de sectie bevindt of omdat er reparaties worden uitgevoerd en er baanwerkers op het spoor staan. Indien er toch een trein de tunnel inrijdt, neemt het systeem de trein over. ERTMS/ETCS treedt dan daadkrachtig op.

Controle van de wisselstand
ERTMS/ETCS controleert ook of wissels in de juiste stand staan en vrij zijn. Dit zogenoemde ATB-systeem (Automatisch Trein Beïnvloedingssysteem) functioneert op andere huidige spoorwegen niet als een trein langzamer rijdt dan veertig kilometer per uur; de machinist kan dus bij lagere snelheden door een rood sein rijden. Met het nieuwe beveiligingssysteem is dit niet meer mogelijk. ERTMS/ETCS LEVEL 2 berekent tot slot ook de remweg van de trein. Daardoor kunnen treinen dichter op elkaar - en dus met een hogere frequentie - rijden. Ook als twee treinen elkaar op hetzelfde baanvak tegemoet komen, grijpt het systeem in.